罕见人生|轮椅上的DMD少年:百万天价药能否带来生机?
【编者按】
因罹患罕见病而改变了自己的人生,他们努力活着想如常人一样,在与病痛斗争的路上,他们每一个人都闪耀着不平凡的光芒。
在世界范围内,已知罕见病达7000多种,我国有罕见病患者约2000万人。长期以来,一些罕见病群体缺少社会的关注,治疗药物昂贵或缺少有效的治疗方式,让他们的生存面临困境。
关爱罕见病患者,尚需各方力量的持续关注和努力。澎湃新闻将持续推出“罕见人生”系列报道,持续关注国内罕见病群体,冀能为他们增添一份关注和希望。
一次摔倒,蒋飞晨骨折了。本文图片均由受访者提供
蒋飞晨已经坐了两年轮椅。
他13岁,110斤。每天一早,母亲黄仁素吃力地把儿从床上抱到电动轮椅上,格外小心翼翼,一旦摔倒就可能会给儿子带来生命危险。
黄仁素先用一根丝巾套住自己的脖子,绕过儿子的腿部,一只手抱起儿子的背部,另一只手用力拽紧丝巾,借助丝巾的力量把儿子从床上移到电动轮椅上。
每天,蒋飞晨要轮换3把不同功能的轮椅,母亲要抱他10多次。
夜里,喝水、翻身、上厕所……肌肉无力,无法抬手的蒋飞晨,挠痒都要母亲帮忙。最近他睡觉时总是呼吸不畅,现在用上了呼吸机。
蒋飞晨患的是杜氏肌营养不良症,简称DMD,属于X连锁隐性遗传病。患者一般3至5岁出现症状,若不及时干预治疗,通常在12岁前失去行走能力,在20至30岁左右或死于心肺衰竭。
国内尚无特效药上市。女性携带者呈隐性不发病,但有二分之一几率遗传给儿子,该病在男童身上呈显性,会发病。
复旦大学附属儿科医院神经肌肉分子病理诊断研究室主任李西华介绍,全球大约有近30万DMD患者,如果按1/3500男性患儿发病率计算,中国是罹患DMD人数较多的国家之一。但目前国内尚无权威的统计数据。
美国食品药品监督管理局(FDA)“有条件上市”了三款DMD药物,但患者产生的蛋白和期望值相差甚远,且价格昂贵,每年费用高达百万以上。目前全球公认的延缓病情的方法仍是服用激素。
在儿科,李西华及团队竭尽所能地延缓患儿的病情进展速度,延长他们的生命时间。但困扰她的是,患者18岁之后怎么办?如何让他们有限的生命中体面、尊严且有价值的生活?
常年坐轮椅的蒋飞晨喜欢看书。
轮椅上的少年
江苏常州的蒋飞晨,11岁那年就已经无法站立行走。
他有3把轮椅。早上,母亲会把他抱到电动轮椅上,用这个轮椅,他可以来去自如。母亲为他洗漱、喂饭后,再把他抱到可折叠轮椅上,开车将他送去学校。来到学校,母亲又需要把他抱到爬梯轮椅上,拖着爬梯轮椅,把儿子送进教室。
上学的机会来之不易。小学入学时,因为身体原因,没有学校愿意接受他。
“我们去正常学校,他们让我们去特殊学校。我们去了特殊学校,他们说智力没问题,应该去上正常学校。”多番折腾后,黄仁素和儿子仍被拒之门外,她和儿子在学校外抱头痛哭。
这一举动引起其他家长的注意,也有媒体找来报道了蒋飞晨的故事。此后,有学校愿意让他去上学,并给黄仁素提供一份保洁的工作、一间休息室,让她工作的同时也能照顾儿子。
艰难的求学路,更让蒋飞晨有读书学习的渴望。家里到处摆放着他的书,老师经常表扬他的作文写得好,每次都得“优秀学生”。
2009年,蒋飞晨出生,刚一个多月,他因肺炎一直不好,医生转而给他做了肝功能检查。
黄仁素称,儿子的肌酸激酶数值2万多,而正常孩子的数值只有200以内。医生询问黄仁素是否有家族遗传史,她着急地给家里老人打电话问,家族向上三代都没有遗传史。
医生却告诉黄仁素,她儿子怀疑是DMD,这个病是能被母亲遗传的。但医生没确诊蒋飞晨患的就是DMD。
至于为何当时未确诊,黄仁素说,当时问诊的医生们也没见过这个病,他们说只在文献里看到过。
医生不确定的说法,没有家族遗传史以及幼时未显现出的症状,让黄仁素一度认为儿子没啥事。
2018年,蒋飞晨和母亲在海边。
病急乱投医
为了给儿子治病,黄仁素在儿子2岁多时带着他从常州赶赴沈阳。十多年前的电视广告上播的沈阳一家医院的“干细胞移植法”具有神奇疗效,能有效治疗DMD。
寄希望于该疗法的黄仁素觉得儿子有救了。她回忆当时的治疗过程为:静脉输液,往儿子体内输入干细胞,一个月输四次,也会“输盐水”,配着一些药吃。
黄仁素称,该疗法一次1.2万,一个月做4次要花4.8万。此外,每天的其他药物及住宿伙食费,一个月要花七八万。
拿着借来的钱,她带着儿子一共去了三趟。后来她联系其他患儿家长,他们都说看不到什么效果。同样没看到儿子有什么变化的她,也不再去了。
无论是在常州,还是在沈阳,都没有医生告诉黄仁素,应该在患儿4至5岁运动平台期服用激素。
广东佛山的邓敏为了给儿子治病,曾一度偏信中医。她称,有一个成都中医说,孩子在娘胎里没被照顾好,肾阳不足,要给他补肾。另有一个北京的中医承诺能治好病,并且孩子越小越好治。
2017年,邓敏还让孩子去试过所谓的“生物电疗法”,让孩子受尽了折磨。邓敏称,在中医夫妻店里,电极分别插在孩子臀部和腿部,“医生”在孩子身体上推动机器,一边通电,一边在身上推,孩子痛得“哇哇叫”。她看着痛哭的孩子,也跟着哭。
即便如此,邓敏还是觉得这种疗法或许会有希望。她带孩子做了三四个月,两天一次。但之后,她发现孩子越来越频繁地双腿发软,“突然跪在地上摔了”,才停掉这种“疗法”。一些中医还曾告诉邓敏,让她不要在用这些“疗法”的同时服用激素,“是相克的”。她未听信,坚持让孩子用激素,才未错过平台期。
而蒋飞晨没那么幸运。快9岁了,母亲带着他来到复旦大学附属儿科医院,此时已经过了平台期,医生称这时再服用激素的作用不大了。综合激素的副作用,黄仁素没有让儿子用激素。
如今,蒋飞晨脊柱侧弯,腿也无法伸直,因为肌肉无力,他甚至无法拿起书本。两年前从椅子上摔下来,直接导致他必须依赖轮椅。睡觉时,翻身、侧身、上厕所……甚至挠痒都需要母亲帮助。近两年来,黄仁素几乎一夜要起床8次照顾儿子。更严重的是,最近蒋飞晨睡觉时呼吸不畅、睡不好,后半夜需要戴上呼吸机。
李西华介绍,2010年,全球国际DMD共识指南把DMD分为五个阶段。分别是,隐匿期;可步行阶段:早期、晚期;不可步行阶段:早期、晚期。通常从出生到4岁之前为隐匿期,症状不明显。
她透露,十多年前,由于很多医生对DMD不了解,会出现把它当做肝炎或脑瘫治疗,导致漏诊或误诊现象。而对DMD有了解且“懂行”的医生,则会让患儿到神经科去做体格检查、心肌酶谱检查。
在诊疗方法上,李西华称,基于患儿的肌酸激酶数值,再摸一摸患儿的小腿肚,让他做一些从地上爬起的动作。DMD患儿小腿肚又大又硬,假性肥大,且在地上爬起时,要先翻身,一侧的手撑在同侧膝盖上把身体上半身撑起,然后再换另一只手,再把整个身体支撑起来。
如果以上症状都符合,这时,医生询问下母亲的家族遗传史,了解下患儿的舅舅、舅爷爷的情况。最后给患儿做基因检测,结果在一个月左右就可以出。
李西华表示,目前国内DMD诊断方法已经较为普及,加之对DMD科普教育越来越受到重视,这几年,漏诊误诊现象大大改善。而患儿服用激素,并辅之正确的康复治疗,是目前全球公认的延缓病情、提高肌肉力量的方法。最佳服用激素的时间是患儿运动平台期,复旦儿科医院建议是4岁。
因国内免疫规划内的疫苗,有的须在4岁接种,所以李西华会建议家长,在儿童4岁接种完疫苗一个月后,开始服用激素来延长运动平台期。“六岁之后,是DMD患儿的运动倒退期,6岁后或更晚时间用,效果只能是倒退期运动能力了。”
在康复治疗方面,多名家长向记者表示,很多康复师不知道DMD的康复方法,为患者用脑瘫的康复方法做康复。
北京大学第一医院康复医学科康复治疗师秦伦介绍,对于DMD的患者,康复治疗要贯穿始终。脑瘫是神经系统疾病,而DMD是肌肉系统疾病,两者有较大区别。在康复方法上,针对DMD患者的方法要考量患儿剩余的肌肉量,以及该肌肉量能承受多大的力量,能完成什么样的活动,还要根据患儿的具体情况确定训练量。
课间,母亲为蒋飞晨按摩。
女性携带者的伤痛
一个民间说法是DMD“传男不传女”。
其实不然。李西华介绍,女性DMD携带者呈隐性不发病,她生育的女儿有二分之一的几率是携带者,二分之一的几率为非携带者;如果生育儿子,有二分之一率为DMD患者,二分之一几率不是DMD男孩。
此外,即使没有家族遗传史或母亲不是携带者,如果胎儿的基因发生断裂、突变正好在DMD基因上,也有可能会致病,这种现象叫“新发突变”。
不论是何种原因导致DMD患儿发生,李西华都建议,如果家庭再想要二胎,怀孕的母亲要做产前诊断,防止家庭再有DMD患儿出生。
因没有要二胎的计划,姚延锁没有让妻子做基因检测。他更多的考虑是,若真的是妻子携带并遗传给儿子,那妻子将面临很大压力。
黄仁素曾在长达8年的时间里,深感自责。他因为医生说的“这个病是母亲遗传的”,认为是自己把疾病遗传给了儿子,没能给儿子一个健康的身体。
多少个深夜,在把儿子哄睡后,看着儿子可爱的脸庞,回想儿子学习时的乖巧和努力,她内疚得抱头痛哭。
同时,周遭人的私下议论和指指点点,也让她深陷困扰之中。
8年后,备受折磨的她选择做基因检测。结果显示,她并非DMD携带者,儿子患病是因为“新发突变”。
黄仁素终于释然了。
而更多女性仍因携带DMD遭受痛苦。安徽阜阳的杨玫从小被父母送养了。六年前,她怀胎3个月时,亲生父母才告诉她家族有DMD遗传史。也是在那时,她才知道,一个弟弟因患DMD,19岁就离世了。三个姐姐中,有两个都是携带者。
她抓紧做了基因检测和羊水穿刺检查,几个月后,结果显示她也是携带者,她腹中是男孩,也是患病儿。怀胎6个月,已经能感受到胎动的杨玫不得不引产。携带DMD的两个姐姐,此前怀孕后即检查性别,若是女孩,就留着,若是男孩,就继续检查看是否是患病儿,是的话,则引产。
杨玫无法接受像两个姐姐一样。一方面,她不想再忍受引产的痛苦,另一方面,她不希望DMD再遗传给下一代。
“(我的孩子即便是)女孩我也不想让她携带,不要让她跟我有一样的困扰。”和丈夫攒了几年钱后,去年,她尝试了三代试管婴儿技术(注:可在胚胎移植前,筛选健康胚胎移植,防止遗传病传递)。目前,她已怀上健康宝宝。
为了让蒋飞晨有信心战胜DMD,母亲常常带他参加公益活动,结交朋友。
天价药与无法根治的矛盾
抗肌萎缩蛋白缺乏是导致DMD的根本原因。抗肌萎缩蛋白基因中有79个外显子(注:断裂基因中的编码序列)。李西华介绍,DMD患者的外显子突变常见的有45、51、53、55等。
美国FDA已加速批准针对45、51、53三款外显子药物上市。
FDA官网信息显示,2021年2月,FDA批准Amondys 45(casimersen)注射剂,用于治疗DMD,这些患者DMD外显子45突变。在接受治疗的患者中,骨骼肌中增加了抗肌萎缩蛋白。这是FDA批准的针对此类突变患者的首个靶向治疗。大约8%的DMD患者为外显子45突变。
2016年9月,FDA批准了Exondys 51(eteplirsen)注射液,用于治疗DMD患者。Exondys 51适用于抗肌萎缩蛋白基因突变的患者,这些突变适用于外显子51突变。大约有13%的DMD人群可以使用该药物。
美国FDA已加速批准DMD 45外显子药物上市。
2019年12月,FDA加速批准了Vyondys 53(golodirsen)注射液,用治疗DMD患者,该基因适合外显子53突变。据估计,该药物可用于大约8%的DMD患者。
美国加速批准上市,国内的家长们万分着急。看着和特效药赛跑的孩子,家长们迫切期望特效药尽快在国内上市。
虽尚未在国内上市,但公开报道显示,海南已经引进了这三款药物。
擅长神经肌肉病和遗传病的中山大学附属第一医院主任医师张成教授也一直关注着上述三款药物引入国内的进展。
张成和李西华均向记者表示,这些药物会让患者产生一些人体所需要的蛋白,但这还远远不够,与期望值相差甚远。这些药物,仅能使DMD变成轻型的BMD,并非能根治。因此,张成认为这三款药仅是“特异性治疗药物”,而非“特效药”。
江西南昌吴捷的儿子也在今年确诊为DMD,她呼吁DMD筛查项目能纳入常规孕检。
BMD又叫贝克型肌营养不良症,也是一种遗传性疾病。与DMD相似,但比DMD发病年龄晚,病程比DMD较慢,症状稍轻。
李西华还称,FDA陆陆续续加速批准这些药物上市,也是“有条件上市”。“招募参加临床试验人数或队列较少,多中心的最终结果还在等待。”李西华表示,她还在观望这几款药物的真正效果。
另一方面,根据FDA官网的公告,这三款分别针对45、51、53突变的药物,仅能面向29%的DMD患者。
同时,张成也表达了对药物价格过高的担忧。据他了解,目前三款药物价格每年高达100多万,“大家还是用不起,根本谈不上普遍性,太贵。”
天价的药与达不到根治的效果之间,构成天然的矛盾。
“医生要思考,家长要思考,社会也要思考,怎么来帮助这个小众的人群。”张成直言,这三款药物要让更多普通家庭用得上、用得起,未来还有很长的路要走。
他表示,新的特异药物问世是好事,是大家所期盼的。但也应该对药物的使用对象(DMD基因特殊的突变类型)、使用方法、疗效等有较全面的认识。
从药物研发的角度来看,李西华坦言,DMD自1861年被发现后,已经过去161年。随着生物技术发展,仅仅几年时间,就研发出上述三款外显子药物,“10年前这是不敢想象的,DMD医学在进步,这还是蛮有希望的。”
任重而道远
江西南昌吴捷的儿子也在今年确诊为DMD。做了检测显示,她是携带者,并遗传给了儿子。在这之前,她从未听说过DMD,更不知道自己是携带者,也不知道是母亲把DMD遗传给她,还是她发生了基因突变。
无法接受这一事实的吴捷呼吁,希望DMD筛查项目能纳入常规孕检,“从根上排除,不让世界再多一个患儿”。
对此,国家卫健委在去年12月的《对十三届全国人大四次会议第7633号建议的答复》(以下简称“《回复》”)中曾作出解释,按已有规范和指南……尚未将DMD纳入常规产前筛查范围。河南省自2019年将DMD产前基因诊断纳入省重点民生试点项目,对夫妻双方均为基因携带者的孕妇进行DMD基因产前检测补助。
该《回复》还写到,国家卫健委将指导各地借鉴有益经验,结合当地实际,针对DMD高危人群加强健康教育,引导孕期及时接受产前筛查和产前诊断,努力降低生育DMD患儿风险。
李西华介绍,遗传病或罕见病的防治工作的体系有三级预防,一级预防:筛查孕龄母亲是否为DMD携带者;二级预防:胎儿出生前,对其胎儿脱落的组织进行羊水穿刺等,筛查是否为DMD胎儿;三级预防:针对出生后新生儿进行DMD筛查。
张成团队曾做过一个一级预防的课题,在广州按行政区域对孕龄女性进行基因筛查,确实发现了携带者,团队给予生育指导后,生出健康的孩子。
他认为这一方法可行,但是工程量太大,也耗费人力财力。
李西华表示,做好一级和二级预防是减少DMD患儿出生的最有效方法。临床上,一旦李西华团队发现家庭已经有DMD患者,则会建议患者母亲及其姐妹都做基因检测,判断是否为携带者,“不允许她们家里再生出这样一个孩子,把整个家族遗传咨询做起来”。
李西华曾于上世纪90年代在日本留学,研究的方向是肌肉学。巧合的是,当时她兼职中文家教的学生就是一名DMD患儿家长,而他学习中文的目的,就是为了从中国古籍中找寻治疗儿子疾病的方法。
她介绍,全球大约有近30万DMD患者,中国人口基数较大,如果按1/3500男性患儿发病率计算,中国是罹患DMD人数较多国家之一。目前国内对于DMD患者的照护,以居家照护,通常以母亲或祖父母照顾为主。随着患者年龄的增长,随访率也逐渐下降,这也导致患者得不到专业的医疗指导。
“一开始还积极地治,后来就没那么积极了。”张成提及,相关部门或许可以把每个城市的患者集中起来,家长们互通有无,孩子们也有朋友。
李西华也担心,在患者不能行走的中末期阶段,大部分孩子会呼吸肌肉无力,导致肺功能不全或经常出现肺部感染问题,无创呼吸机和咳痰机是患者的必须用品,但有些家长因观念或经济原因,家庭接受使用率却非常低。
在儿科,李西华及团队竭尽所能地延缓患儿的病情进展速度,延长他们的生命时间。但困扰她的是,患者18岁之后怎么办?青少年过渡至成人之后,将面临更多更复杂的问题,如何让他们在有限的生命中体面、尊严且有价值的生活?
在采访中,李西华说的最多一句话就是,让DMD患者更好地活着,任重而道远。
(文中 杨玫、邓敏、吴捷为化名)
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